Science Vietnam
Home » Sinh học » Hóa sinh » Phosphodiesterase là gì? Định nghĩa, cơ chế hoạt động của PDE
Hóa sinh

Phosphodiesterase là gì? Định nghĩa, cơ chế hoạt động của PDE

Phosphodiesterase – viết tắt là PDE, là một enzyme phá vỡ liên kết phosphodiester. Chúng thường được ứng dụng trong sinh học và dược lý.

Định nghĩa về Phosphodiesterase

Tên: phosphodiesterase

Định nghĩa:

Số lượng: EC 3.1.4 -.. Oligonucleotide xúc tác và polynucleotides đôi este hóa axit photphoric thủy phân của phân tử enzyme. Chia endonuclease enzyme exonuclease hai loại.

Áp dụng khoa học:

Sinh học Hóa sinh và phân tử (một môn); enzyme (hai đối tượng)

Phosphodiesteases (PDEs) thủy phân sứ giả nội bào thứ hai (cAMP, vòng adenosine monophosphate, hoặc cGMP, chu kỳ guanosine monophosphate) chức năng, sự suy thoái của cAMP nội bào hoặc cGMP, và do đó kết thúc sứ giả hiệu ứng sinh hóa thứ hai dẫn . Cho cAMP và cGMP di động đóng một vai trò điều tiết quan trọng. Việc điều chỉnh nồng độ của quá trình tổng hợp chính từ cyclases nucleotide và phosphodiesteases (PDEs) được xác định bởi sự cân bằng giữa quá trình thủy phân. PDEs phân bố rộng rãi trong cơ thể con người, chức năng sinh lý có liên quan trong một số lĩnh vực nghiên cứu. Trong những năm gần đây, PDEs như một mục tiêu điều trị mới, gây ra mối quan tâm rộng rãi của nhiều học giả, trở thành một điểm nóng mới, chọn lọc PDE 4 và PDE 5 chất ức chế trong nghiên cứu lâm sàng đã nhận được sự chú ý đặc biệt.

Phác thảo

Phosphodiesteases (PDEs) thủy phân sứ giả nội bào thứ hai (cAMP, vòng adenosine monophosphate, hoặc cGMP, chu kỳ guanosine monophosphate) chức năng, sự suy thoái của cAMP nội bào hoặc cGMP, và do đó kết thúc sứ giả hiệu ứng sinh hóa thứ hai dẫn . Cho cAMP và cGMP di động đóng một vai trò điều tiết quan trọng. Việc điều chỉnh nồng độ của quá trình tổng hợp chính từ cyclases nucleotide và phosphodiesteases (PDEs) được xác định bởi sự cân bằng giữa quá trình thủy phân. PDEs phân bố rộng rãi trong cơ thể con người, chức năng sinh lý có liên quan trong một số lĩnh vực nghiên cứu. Trong những năm gần đây, PDEs như một mục tiêu điều trị mới, gây ra mối quan tâm rộng rãi của nhiều học giả, trở thành một điểm nóng mới, chọn lọc PDE 4 và PDE 5 chất ức chế trong nghiên cứu lâm sàng đã nhận được sự chú ý đặc biệt.

Genotype

Kỹ thuật nhân bản phân tử tiết lộ phosphodiesterase (phosphodiestera ~ s, PDEs) là một gia đình đa gen lớn, phát triển có chọn lọc phosphodiesterase chất ức chế để điều trị các bệnh khác nhau đã mở ra những ý tưởng mới. PDEs là một gia đình đa gen lớn, trong đó bao gồm hơn 30 loại 11 có đặc trưng khác nhau bề mặt, men tiêu hóa động lực học, các đặc điểm quy định của phân phối dưới mức tế bào và loại tế bào khu vực phosphodiesterase isozyme đã PDEs cấu trúc tương tự, quy định và xúc tác có chứa hai khu chức năng. Các loại khác nhau của chuỗi axit amin của PDEs miền xúc tác hơn 75% giống hệt nhau. Cho thấy tương đồng giữa các thành viên gia đình. Và để xác định bề mặt hoặc chất ức chế đặc hiệu. PDEs có đặc chất nền khác nhau: PDEs 4,7,8 tác dụng cụ thể trên cAMP, trong khi PDEs chọn lọc 5,6,9 ảnh hưởng cGMP. PDE3 với mối quan hệ ràng buộc tương tự và cAMP và cGMP nhưng tương đối xa hơn thủy phân cGMP, được coi là cAMP đặc chức năng, trang web enzyme cGMP hành động thông qua cạnh tranh có hiệu lực ràng buộc điều tiêu cực của bầu trời. PDEs 1. 2 cả thủy phân CAM [, nhưng cũng thủy phân cGMP, nhưng vì các phân nhóm khác nhau của PDE1, hai cọc chơi chất nền khác nhau hiệu suất thủy phân. Các khu vực quy định N-thiết bị đầu cuối của PDEs có cao không đồng nhất, phản ánh PDE khác nhau trong gia đình đồng yếu tố. Khu vực này là ca / ​​protein châm biếm canxi (CaM) (PDE1), không xúc tác cGMP fPDE2, 5,6) và transductant (transducin) (PDE6) kết hợp Ngoài ra trang web, và PDE3 PDE4 trang web amin thiết bị đầu cuối cũng bao gồm khu vực mục tiêu của màng tế bào, PDE1, protein kinase phosphoryl hóa các trang web có chứa 3,4,5. Những trang web này phosphoryl hóa có thể điều chỉnh hoạt tính xúc tác và (hoặc) chất nền và nội địa hóa dưới mức tế bào dựa đồng yếu tố cAMP và sự kết hợp dị tính cGMP làm cho sự tương tác giữa các hệ thống có thể. Trong tiểu cầu, nitro loe hoặc PDE5 nhóm ức chế của thuốc có thể gây tăng cGMP, dẫn đến ức chế PDE3 và tăng thứ cấp trong miệng cAMP. Ngược lại, các tế bào ở dạng bột viên thượng thận, yếu tố bài tiết natri niệu tâm nhĩ (tâm nhĩ Ⅱ Atri-tlret ~ yếu tố, ANF) để tăng trung gian cGMP bởi cGMP kích hoạt PDE2, ức chế cAMP kích thích tổng hợp aldosterone.

Cơ chế

cAMP và cGMP như dẫn truyền thần kinh, kích thích tố, và các chất khác ánh sáng và ngửi thấy một vai trò thứ hai đưa tin trong các cơ quan đích rộng trong tế bào, chẳng hạn như: kinase, các kênh ion và một loạt các PDEs. Khi tín hiệu bên ngoài được truyền thông qua các màng tế bào và gây ra một loạt các phản ứng sinh lý để kích hoạt nucleotide cyclase (Hình 1), cAMP và cGMP sản xuất, nhiệm vụ gia đình PDEs là làm bất hoạt quá trình thủy phân là 5? Đơn phosphoryl hóa hạt nhân 5 (monophosphate nucleoside5,? AMP). Cyclase tổng hợp nucleotide và thủy phân PDEs ngừng hoạt động xác định sự cân bằng giữa cAMP tin thứ hai và nồng độ cGMP. Đáng chú ý là, PDEs cGMP là không hoạt động thủy phân chỉ nhưng cũng có thể điều chỉnh số lượng PDEs, chẳng hạn như cGMP PDE 2 có thể được kích thích và cGMP PDE 3 có thể bị ức chế, ức chế PDE 4 cGMP không nhạy cảm.

PDE 4 ức chế liên quan đến cơ chế kháng viêm của [5,8,9]: ① ức chế nhiều loại trung gian gây viêm / giải phóng các cytokine, TH 2 tế bào có thể ức chế IL-4, IL-5 biểu hiện gen. ② ức chế hoạt hóa bạch cầu (bùng nổ hô hấp), ức chế sự di chuyển bạch cầu. ③ ức chế tế bào dính phân tử (CAM) biểu thức hoặc quy định. ④ ức chế hoạt động gây ra bởi các cytokine như IL-6. ⑤ gây ra quá trình apoptosis. ⑥ kích thích các hormone giới tính nội sinh và catecholamine phát hành.

PDE 5 Cơ chế về cơ chế cương dương là rất phức tạp, không có sự hiểu biết thống nhất. Hầu hết các nhà nghiên cứu đã chuyển sự chú ý của họ từ dẫn truyền thần kinh huyết động. Đã xác nhận rằng có ba cơ chế thần kinh thường liên quan đến cơ trơn động mạch và điều chỉnh căng thẳng xoắn ốc. Nghĩa là adrenergic, cholinergic, và không-adrenergic không cholinergic (NANC). Cơ chế NANC bây giờ được coi là hang mạch máu giãn cơ trơn của các cơ chế chính của NO là một dẫn truyền thần kinh NANC. Quá trình sinh lý trong việc lắp đặt, mạch máu dương vật và thể hang giãn cơ trơn là yếu tố quan trọng. sildenafil qua con đường NO / cGMP đóng một vai trò trong các dây thần kinh NANC kích thích hệ thần kinh vùng chậu, NO synthase (NOS) hoạt động trên L-arginine guanidino nitơ kết thúc sản xuất của NO, do bản chất ưa mỡ của nó, thông qua các màng tế bào trong lây lan nhanh chóng giữa các tế bào lân cận, và vai trò của các tế bào guanylate cyclase (GC), một phân tử với các ion sắt heme kết hợp để tạo NO-GC phức tạp. Phức tạp này với sự kết hợp các phần porphyrin enzym, dẫn đến kích hoạt các thay đổi cấu hình của GC, một số lượng lớn các cGMP trong các tế bào sản xuất, cGMP như một tin thứ hai trong tế bào, có thể sản xuất một loạt các phản ứng sinh lý, thể hang cơ trơn, và giãn mạch. truyền thông tin cGMP PDE 5 trong khi đang được chuyển đổi bằng cách thủy phân đến 5? GMP và ngừng hoạt động. Ức chế chọn lọc của PDE 5 sildenafil ức chế quá trình thủy phân cGMP, do đó sự tích tụ tập trung cGMP tăng lên, giúp tăng cường hiệu quả của thuốc giãn mạch

Các loại phosphodiesterase

Phosphodiesterase 1

PDE1 có ba enzyme: PDE1A, 1B và 1C, tương ứng, mã hóa bởi gen khác nhau. Các hoạt động xúc tác là PDE1 hai cam để điều chỉnh khu vực ràng buộc, nhưng từng có isozyme của nó được kích hoạt Kạn độc đáo giá trị ca. PDE1C được bình đẳng thủy phân của cAMP và cq P, có thể điều chỉnh xuống đường kích thích bài tiết insulin. PDEIA và PDE1B eGMP thủy phân lớn. PDEI có ba loại phân phối các mô và tế bào nội địa hóa của nó được xác định. PDE1B chủ yếu thể hiện trong não và tế bào lympho, kích thích phân bào, biểu hiện của nó]. Hiện đang được biết đến PDE} chế kéo là Vinpoeetin, phenothiazin, SCH51866, vv, nhưng họ thiếu tính đặc hiệu. Với sự đa dạng và tiềm năng mendelevium PDE1 gen của nó và đường dẫn tín hiệu nucleotide ở Cà intersectional chơi vai trò, cho thấy trong điều trị của hệ thống thần kinh trung ương, rối loạn tim mạch và hệ miễn dịch trong một nghĩa nào đó.

Phosphodiesterase 2

Ba loại cGMP kích thích tuỷ dằn s POE2A1, A2 và A3 là một sản phẩm gen, nhưng vì ngã ba exon khác nhau, sự khác biệt acid amin của họ. Màn hình hiển thị PDE2 mô khác nhau và phân phối dưới mức tế bào. Màng tế bào enzyme bị ràng buộc trong não và tim. Các enzyme hòa tan trong gan và tiểu cầu. PDE2 cũng được tìm thấy trong các tế bào T. Khi gắn thụ thể kháng nguyên, thymocytes PDE2 hoạt động giảm. Các tế bào trong tuyến ức, bởi eGMP tập trung trong tế bào khác nhau. Kiểm soát sự trao đổi chất cAMP có thể chuyển đổi PDE2 PDE4 miệng]. Tương tự như vậy, các tiểu cầu, PDE2 phụ thuộc vào vai trò của nồng độ nucleotide vòng: nồng độ cAMP thấp, hoạt động PDE2 phụ thuộc vào eGMP, nồng độ cAMP cao. Cho dù sự tồn tại của cGMP. PDE2 thủy phân

P cảng Cẩm]. Trong trái tim. Nồng độ cAMP và phụ thuộc lẫn nhau eGMP. Mẹo PDE2 và PDE3 chất ức chế trong điều trị đau thắt ngực, tăng huyết áp và suy tim trong vở kịch. EHNA [erythro-9 một (2-hydroxy 3-nonyt j adenine) như là một chất ức chế chọn lọc vừa phải có hiệu quả PDE2, cũng mạnh mẽ ức chế adenosine deaminase, nó có thể gây ra sự tích tụ của adenosine. Thông qua các thụ thể điều chỉnh nồng độ cAMP. sức mạnh tổng hợp cGMP và adenosine cũng điều trị có lợi của chứng loạn nhịp tim.

Phosphodiesterase 3

Hai con người PDE3 isozyme PDE3A và PDE3B nằm riêng biệt trên nhiễm sắc thể 12 và 11 của các sản phẩm gen khác nhau. PDE3A và PDE3B miền xúc tác có chứa 44 amino axit đoạn chèn hai bên khác nhau. Này 44 axit amin khác nhau không chỉ PDE3A và PDE3B phân biệt với nhau, nhưng cũng để làm cho trang web PDE3 xúc tác là khác nhau từ các loại PDEs. PDE3A và PDE3B mRNA của phân phối trong các mô khác nhau và các tế bào: trong tiểu cầu, tim và cơ trơn mạch máu là PDE3A phong phú, và PDE3B chủ yếu trong các tế bào mỡ và tế bào lympho T “Nhiều chất ức chế PDE3 được coi là thuốc giãn mạch mạnh và tuỳ ý có hoạt tính kháng tiểu cầu của các loại thuốc để điều trị suy tim, tuy nhiên, kiểm tra đánh giá sự tồn tại milrinone ngẫu nhiên tiềm năng cho thấy: uống lặp đi lặp lại của các chất ức chế PDE3 Milrlnone sẽ làm tăng tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân bị suy tim do đó chỉ có một vài PDE3 chất ức chế như milrinone. , Aminone, Enoximone có thể là cấp tính điều trị tĩnh mạch, ngắn hạn của suy tim, và bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ liệu sẽ có sự gia tăng trong các trường hợp loạn nhịp thất. chất ức chế PDE3B có thể điều chỉnh chức năng T lymphocyte, tế bào T của con người là chi phối PDE3 và PDE4 , PDE3 và PDE4 chất ức chế hiệp lực. có thể ức chế mạnh tế bào sản xuất cytokine thụ trung gian phân bào T và khuếch đại.

Phosphodiesterase 4

Con người PDE4 isozyme với sự đa dạng, được chia thành 4 phân nhóm: PDE4A, 4B, 4C và 4D. PDE4 với thủy phân khác nhau của cAMP trong các tế bào viêm. Do đó. PDE4 ức chế ngăn chặn các tế bào miễn dịch và viêm. Và. cAMP qua trung gian thở thư giãn cơ trơn. So với các chất chủ vận adrenergic đường uống. PDE4 chất ức chế hiệu quả bronchodilating là yếu. PDE4 chất ức chế rolipram, Denbufylline, CDP840, CP80633, Ro20 1724, trong đó có thể trở thành một loại thuốc kháng viêm mới. CDP840 để điều trị bệnh hen suyễn. CP80633 có thể làm giảm bệnh nhân dị ứng tổn thương viêm da. Subtype chất ức chế chọn lọc PDE4 có thể nâng cao hiệu quả của phát triển sẽ giảm tác dụng phụ. Mới, thuốc ức chế PDE4 mạnh 1-pyridy | naph-thalene dẫn xuất Jikan cho thấy một tác dụng chống hen tốt và nôn hiếm và phản ứng bất lợi về tim mạch.

Phosphodiesterase 5

Với PDEsl và PDEs2 khác nhau, PDE5 là hoàn toàn trung thành với thủy phân cGMP, và không có enzyme. PDE5 có chứa hai chất đồng phân lập các trang web cGMP ràng buộc. Sắp xếp trong hàng loạt trong các thiết bị đầu cuối amin hai điểm ràng buộc cGMP và điều này không trực tiếp ảnh hưởng đến hoạt tính xúc tác. Nhưng hiệu quả là PKA phosphoryl hóa khả năng của enzyme. Chất ức chế PDE5 có Zaprinast, Viagm CSilaenaft1), E4021 và như vậy. cGMP qua trung gian nội mạc NO trung gian thư giãn và tác dụng lợi tiểu ANF qua trung gian. Bằng cách ức chế PDE5 cGMP nội bào để lại huyết áp mang lại lợi ích cao, suy tim sung huyết, bệnh động mạch vành và đau thắt ngực, và chất ức chế PDE5 vẫn còn tiểu cầu tăm bông và hoạt động chống huyết khối. Hơn nữa, ức chế PDE5 áp lực động mạch phổi Jing và nhịp tim có thể được giảm rất ít hiệu quả, dự kiến ​​sẽ trở thành một loại mới của chọn lọc phổi mở rộng Jing. E-4010 là một chất ức chế chọn lọc của PDE5. Có thể làm giảm huyết áp phổi thiếu oxy gây ra ở chuột. Dài hạn sử dụng E-4010 có thể giảm tỷ lệ tử vong monoer ~ aline gây ra ở chuột tăng áp phổi “FDA đã phê duyệt Viagra để điều trị bệnh liệt dương nam và rối loạn chức năng cương dương phân bố chủ yếu trên con người thể hang PDE5, có PDE2 và PDE3l2. Forskolin với PGE1 và kết quả cơ trơn dương vật cũng đề nghị được trung gian bởi cAMP thư giãn. Theo đó, Viagra có thể được trung gian bởi cGMP cAMP cao PDE3 ức chế đóng một vai trò trong giai đoạn Via.gra tôi thử nghiệm ở bệnh nhân 3 các biểu tượng hình ảnh nhuộm màu xanh xanh, chức năng võng mạc có thể là do thoáng qua, thay đổi đảo ngược do chủ yếu là do Viagra, E4021 vv chọn lọc PDE5 và PDE6 gây ra cao]. PDE5 chất ức chế phát triển của thế hệ thứ ba sẽ có vai trò hoàn toàn cụ thể của PDE5 hướng.

Phosphodiesterase 6

PDE6 là các tế bào tiếp nhận ánh sáng chuyển đổi thác ánh sáng quá trình phản ứng enzyme quan trọng. Hoạt động của nó được điều khiển bởi quy định protein G heterotrimeric. PDE6 thanh holoenzyme là một protein tetrameric, trong đó bao gồm một, B hai tiểu đơn vị xúc tác lớn và hai với một tiểu đơn vị nhỏ 7 PDE6 ức chế. Thụ cảm quang trong các phản ứng tối, bảy tiểu đơn vị có mức độ thấp của PDE6 hoạt động. Khi tiếp xúc với ánh sáng, sắc tố thị giác Rhodopsin kích hoạt protein G võng mạc (tức là, transductant), sự ức chế tiểu đơn vị PDE6 7 chơi

Hoạt động. Hơn nữa, ngoài các trang web hoạt động thủy phân eGMP, một, trang hai tiểu đơn vị xúc tác với ái lực cao cGMP trong trang web không xúc tác của các khu vực trạm không ngã ba không trực tiếp điều chỉnh các trang web hoạt động xúc tác trong các cGMP xúc tác, Li là quy định của 7 tiểu đơn vị thích thú với các tiểu đơn vị xúc tác.

Phosphodiesterase 7

PDE7A1 và PDE7A2 khác nhau trong sự biểu hiện của cùng một sự tham gia của biến thể gen, hai mRNA thường được thể hiện trong các mô khác nhau. Tuy nhiên, sự biểu hiện của protein được hạn chế nghiêm ngặt, cho thấy vai trò chức năng của PDE7 để dịch protein được đánh giá cao quy định. Tế bào lympho T đã được tìm thấy trong PDE7A1 hoạt động và protein. Ức chế có thể có ích trong điều trị rối loạn chức năng miễn dịch nhất định PDE7.

phosphodiesterase khác

Hiện nay, có được xác định PDE8, PDE9, PDE10 và PDE11. PDESA là một enzyme cAMP chọn lọc, các không chọn lọc ức chế PDE đại lý 1BMX Pina nhạy cảm Dipyridimole nhưng có thể bị ức chế. PDE9A là ái lực cao với PDE cGMP cụ thể, Zaprinast có thể hơi bị đàn áp. PDE9 thiếu PDE2, 5,6 stereoisomer tương tự trong khu vực liên kết cGMP. PDEgA mRNA được có mặt trong các sự Ⅲ thận. PDE] viêm khớp thủy phân của cAMP và cGMP, RNA của nó trong thuốc cảnh sát và có mặt trong các tế bào não.

Kết luận

Phosphodiesterase đa dạng siêu họ và phức tạp của việc điều trị nhiều loại bệnh cung cấp các manh mối mới. PDEs phải cố gắng để hiểu được vai trò của vi môi trường di động và sự tương tác giữa các enzyme và cơ chế, cấu trúc và PDEs PDEs lợi để khám phá chất ức chế isozyme chọn lọc, trong đó có lợi cho mới ức chế chọn lọc cao phát triển.

Triển vọng

PDEs isozyme phân phối trong các mô khác nhau có chức năng sinh lý khác nhau. Mỗi gia đình PDE không chỉ có chất cụ thể và đặc điểm điều chỉnh, mà còn giữa các thành viên của mỗi gia đình có tổ chức, biểu hiện tế bào cụ thể của dưới mức tế bào khác nhau tham gia vào con đường truyền tín hiệu khác nhau. PDEs chất ức chế chọn lọc cụ thể cho isozyme khác nhau đóng một vai trò khác nhau. Vì vậy, PDEs trở thành mục tiêu phát triển thuốc vai trò rất hấp dẫn. Trong tim mạch, sinh sản, chống viêm, miễn dịch và nhiều lĩnh vực khác liên quan đến PDE isoenzyme gia đình. Và như sinh học phân tử, hóa sinh, nghiên cứu dược lý và phát triển, PDE enzyme được chia thành nhiều phân họ và tiểu phân họ, nên vai trò của một số loại thuốc có thể là mục tiêu rất cụ thể, trong khi làm giảm đáng kể tác dụng phụ độc hại. Đối với các thuốc ức chế chọn lọc của PDEs, hiện nay chủ yếu vẫn còn trong cơ sở giai đoạn thử nghiệm, thử nghiệm lâm sàng đã chỉ mới bắt đầu. Hơn nữa, các thành viên gia đình mới tiếp tục được phát hiện ra, sự khác biệt giữa các thành viên gia đình dần dần có thể đạt được vị trí tốt. Điều này cho thấy rằng người lao động dược lý trong lĩnh vực này sẽ có một triển vọng khó khăn nhưng không giới hạn cho tương lai.

Bài viết liên quan

Chitin và Chitosan: Khái niệm, quy trình sản xuất và ứng dụng

ScienceVietnam

Tìm hiểu về quá trình chuyển hóa lipid trong cơ thể người

ScienceVietnam